Uma nova era na luta contra o câncer: a imunoterapia que age em todo o corpo
Imagine um tratamento onde a injeção em um único tumor desencadeia uma resposta imune tão poderosa que o câncer desaparece de todo o corpo. Parece ficção científica, mas essa é a promessa de uma nova abordagem de imunoterapia contra o câncer que está gerando resultados impressionantes em ensaios clínicos iniciais.
Pesquisadores da Universidade Rockefeller redesenharam um anticorpo agonista CD40 e mudaram sua forma de entrega, injetando-o diretamente nos tumores. Este método inovador não só minimizou efeitos colaterais, mas também provocou uma remissão completa em alguns pacientes com câncer metastático, um avanço que pode redefinir o futuro da oncologia.
A decepção do passado e o novo design
Por mais de duas décadas, a comunidade científica explorou anticorpos agonistas CD40 como uma promissora imunoterapia contra o câncer. A ideia era ativar fortemente o sistema imunológico para destruir células cancerígenas. No entanto, os resultados em humanos foram, em grande parte, decepcionantes. Ensaios clínicos anteriores mostraram benefícios modestos e, pior, efeitos colaterais sérios, como inflamação generalizada e danos ao fígado, mesmo em doses baixas.
Em 2018, a equipe de Jeffrey V. Ravetch, da Universidade Rockefeller, reportou um potencial avanço. Eles redesenharam o anticorpo agonista CD40 para melhorar sua eficácia e, crucialmente, reduzir os efeitos adversos. O trabalho, feito com o apoio do Fundo de Desenvolvimento Terapêutico da Rockefeller, resultou em um anticorpo que se liga fortemente aos receptores CD40 humanos e foi modificado para otimizar sua ativação, mostrando ser cerca de dez vezes mais potente em laboratório.
Resultados surpreendentes do ensaio clínico inicial
Os resultados da fase 1 do ensaio clínico com a droga modificada, chamada 2141-V11, foram recentemente publicados na revista Cancer Cell. Entre os 12 participantes do estudo, pacientes com cânceres metastáticos diversos, seis apresentaram redução significativa dos tumores. Dois desses pacientes experimentaram remissão completa, o que significa que seus cânceres desapareceram por completo.
Juan Osorio, primeiro autor do estudo e oncologista do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, descreveu os resultados como “bastante notáveis” para um grupo tão pequeno de pacientes. O mais intrigante foi a observação de um efeito sistêmico: não apenas os tumores injetados encolheram, mas também aqueles localizados em outras partes do corpo, sugerindo que o tratamento desencadeia uma resposta imune generalizada.
Como a imunoterapia CD40 age no corpo
O CD40 é um receptor encontrado na superfície de certas células imunológicas, parte da superfamília de receptores do fator de necrose tumoral (TNF). Quando ativado, o CD40 sinaliza ao sistema imunológico para montar uma resposta mais forte, ajudando a desencadear a imunidade antitumoral e a gerar células T que atacam o câncer. A engenharia do anticorpo 2141-V11 aprimorou essa capacidade de ativação.
A grande inovação, além do redesenho do anticorpo, foi a mudança na forma de entrega. Tradicionalmente, as terapias com CD40 eram administradas por infusão intravenosa. Como os receptores CD40 existem por todo o corpo, muitas células saudáveis absorviam a droga, levando à toxicidade. Ao injetar o tratamento diretamente nos tumores, a equipe observou apenas toxicidade leve, abrindo caminho para o ensaio clínico com maior segurança.
Casos de sucesso e a formação de estruturas linfoides
O ensaio incluiu pacientes com melanoma, carcinoma de células renais e diferentes formas de câncer de mama. Nenhum deles experimentou os efeitos colaterais graves anteriormente associados aos medicamentos CD40. Os dois pacientes que alcançaram remissão completa tinham melanoma e câncer de mama, respectivamente, ambos conhecidos por serem agressivos e propensos à recorrência.
Um dos casos mais impressionantes foi o de uma paciente com melanoma que tinha dezenas de tumores metastáticos na perna e no pé. Após múltiplas injeções em apenas um tumor na coxa, todos os outros tumores desapareceram. O mesmo ocorreu com uma paciente com câncer de mama metastático, cujos tumores na pele, fígado e pulmão sumiram após a injeção em apenas um tumor cutâneo. As amostras dos tumores tratados revelaram uma forte resposta do sistema imunológico, com as lesões se enchendo de células imunes — incluindo células dendríticas, células T e células B maduras — que formaram agregados semelhantes a gânglios linfáticos, conhecidos como estruturas linfoides terciárias (TLS). A presença de estruturas linfoides terciárias é frequentemente associada a melhores resultados no tratamento do câncer e a respostas mais fortes à imunoterapia.
Próximos passos e desafios da pesquisa
Os resultados promissores do ensaio inicial já levaram a ensaios clínicos adicionais. O grupo de Ravetch está colaborando com cientistas do Memorial Sloan Kettering e da Duke University para avaliar ainda mais a terapia. Atualmente, ensaios de fase 1 e fase 2 estão testando o 2141-V11 contra vários cânceres difíceis de tratar, como câncer de bexiga, câncer de próstata e glioblastoma, com quase 200 pacientes participando desses estudos.
Os pesquisadores esperam que os ensaios maiores revelem por que alguns pacientes respondem ao tratamento enquanto outros não, e como as taxas de resposta podem ser aprimoradas. Por exemplo, os dois pacientes cujo câncer desapareceu apresentaram alta clonalidade de células T no início do estudo. Entender esses fatores pode ajudar a prever quem se beneficiará da terapia, um dos maiores desafios da imunoterapia contra o câncer, que hoje tem uma taxa de resposta de apenas 25% a 30% dos pacientes. O objetivo é converter não-respondedores em respondedores, marcando um novo capítulo na medicina oncológica.
